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山西快乐十分钟前三组选遗露: 中國結構生物學與諾獎有多遠

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瀏覽 次【字號 】 發布時間:2014-5-10 打印本頁
北京核磁共振中心“慢”的藝術

這是一次艱難而愉快的對話。當媒體更多地關注一個國家級基礎科學試驗室如何定出每年量化的工作指標時,這位實驗室負責人笑了。

  北京核磁共振中心實驗室主任夏斌和金長文是兩位典型的“科學人”,他們對每一個非專業性問題的回答,其內在邏輯精準而簡潔。

  記者向夏斌給出了一組來自一次“基因組學學術討論會”的數據——2000年9月,美國NIGMS(美國國立衛生研究院組成部分,主要支持基礎生物醫學研究)投入數億美元,在美國建立7個研究中心,目標是在未來10年內解出1萬個蛋白質的三維結構,建立蛋白質的氨基酸殘基序列、三維結構和生物功能之間的有機聯系,同時也支持結構基因組方法學的研究。

  夏斌的答案是,北京核磁共振中心實驗室沒有量化的指標,保守地說每年解出三四個蛋白質的三維結構是“正常節奏”,“有很多東西是不可用‘指標’概念來衡量的,隨著研究的進展我們隨時在調整節奏。”

  記者拿到的另一組數據是,日本在2002年大約有20個實驗室參與蛋白質結構研究工作,一個大規模的核磁實驗室已在日本建成,配置6臺800MHz NMR譜儀,4臺900 MHz NMR譜儀和10臺600 MHz NMR譜儀,還將擴展到40臺譜儀。

  夏斌對此數據付之一笑,“設備當然重要。我們已經不錯了。”

  夏斌所言“不錯”——北京核磁共振中心實驗室中心擁有4臺液相核磁共振譜儀,其中有中國首臺高場高分辨率800MHz核磁共振譜儀,另有600MHz核磁共振譜儀和配有高靈敏度低溫探頭的500MHz核磁共振譜儀。“900 MHz NMR譜儀,現在還沒有。”夏斌說。

  全部有形資產,加上生物、化學、物理和計算機等領域的20多位研究生與博士后,由北京大學兩位長江特聘教授夏斌和金長文作負責人,構成了中國4個重要部委聯合組建的結構生物學基礎實驗室的標準樣本。

  這是一個幼稚而生命強壯的機體。

  核磁共振“繁”與“精”

  2004年北京的第一場雪姍姍來遲。

  12月16日凌晨3點多,中國核磁共振中心的夏斌和金長文走出實驗室,迎面便是漫天飄灑的細雪——他們與今年第一場雪親密接觸。

  北京大學未名湖邊博雅塔后,一堆很不起眼的磚砌舊平房群中,一塊已半舊的黃底黑字牌是北京核磁共振中心區別于其他的水電平房的唯一標識,牌子上寫的是“教育部、科技部、中科院、總后軍事醫學科學院、北京核磁共振中心”。這所在有著100多年歷史的燕京大學舊鍋爐房基礎上改建而成的實驗室,其價值有可能占北京大學固定資產的相當比例。

  在一份簡單而略顯粗陋的公開資料上,可找到如下介紹——北京核磁共振中心定位于應用基礎研究,將主要開展有關生物大分子的溶液結構與功能關系、生物大分子之間及其與小分子相互作用,生物大分子的主鏈和側鏈的動力學性質,以及結構基因組學方面的研究,并兼顧其它具有發展前景的研究和新的實驗技術的研究。

  記者在網上找到夏斌和金長文2002年在國內一份學術刊物聯合發表的論文——《生物大分子及動力學的核磁共振研究》,其中有一句話,“NOE信號的指認是核磁共振溶液結構測定中最繁瑣、最費時的一步,從而導致溶液結構解析過程的緩慢”。此話似乎適用于北京核磁共振中心整體研究節奏。

  選擇了以核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance)技術作為測定生物大分子三維空間結構的主流工具,注定選擇了一個“慢”而“繁雜”的路徑。

  12月16日上午10點左右,記者從一幢水電房雜物房中找到核磁共振中心的大門。與外表斑駁雜舊的磚瓦結構相比,實驗室里面終于顯現了它作為一間現代科學實驗室的氣質。鋼化玻璃的門窗、嶄新的寫字桌、高達屋頂的頻譜儀、并行計算機設備、還有往來穿行的年輕人。

  穿過一條10多米長的走廊,實驗室底層的結構基本摸清,走廊的左邊是“重型武器”核磁共振頻譜儀,走廊右邊是“殺傷性智能武器”冷凍和分析間,而走廊的盡頭,是一片空地。在纖夫般拉著鐵鏈的施工人群中,記者找到了夏斌和金長文。

  金長文對記者似乎有一種莫名的抵觸。他掛在嘴邊的一句口頭禪便是“對不起,現在我沒有時間”。實驗室的博士生們告訴記者,這段時間忙于安裝剛從德國進口過來的新設備,夏斌和金長文是早進晚出,每天呆在實驗室的平均時間都在15個小時以上。

  剛剛從快遞箱中解開的600M核磁共振頻譜儀還帶著大西洋海風的氣息。“這可是500萬人民幣啊”,這些碩博連讀的研究生們,寶貝般地圍著它,小心翼翼地移放擺置。這是核磁共振中心購買的第四套設備。在此之前,實驗室已經有兩臺核磁共振頻譜儀,一臺是500M,一臺是600M,一臺是800M。

  夏斌向記者介紹,在2002年諾貝爾化學獎由在質譜和核磁共振這兩個重要領域的科學家們分享?;窠閉呤侵勢琢煊虻腏ohn.B.Fenn和Koichi Tanaka、核磁共振領域的Kurt WüThRich。這意味著一個革命性的突破——生物大分子革命性分析方法的多重選擇。“而本中心研究方向與Kurt WüThRich一致。”

  核磁共振技術是現有的兩種能夠測定生物大分子(蛋白質)三維空間結構的技術之一,另一種為X光晶體衍射技術。核磁共振研究的生物大分子通常是在與其作用的生理環境溫度,鹽濃度,pH值等非常相近的溶液中。另一方面,生物大分子中的每一個原子在生命體內總是處于一個運動的狀態,而核磁共振技術是研究其動力學特性的有效手段。由于核磁共振技術本身的制約,對其研究的生物大分子的分子量有限制。在10年前,絕大多數溶液結構都是分子量在10kDa以下的蛋白質。近年來,核磁共振技術飛速發展,溶液結構的測定已經經常應用于分子量在25kDa左右的蛋白質。同時,核磁共振在生物大分子動力學研究中的方法也取得較大的突破。

  夏斌淺顯地介紹了蛋白質結構測定的主要技術——X光晶體衍射技術與核磁共振技術的“互補”關系:X光晶體衍射技術是利用機器人大規模尋找最優晶體生長條件、使用超細聚焦、高能量光源、低溫設備,收集衍射數據,確定相位問題后,獲得蛋白質的空間結構。但晶體生長和相位問題是其中的“瓶頸”。

  核磁共振研究中則不存在這樣兩個“瓶頸”,在夏斌與金學長2002年的論文中即提到:核磁共振研究涉及到信號的化學位移指認、NOE信號的指認及結構計算、氘標記及TROSY、弛豫時間及動力學研究。

  但夏與金也承認,與X-光晶體學相比較,核磁共振的溶液結構解析無論是在結構測定的速度,還是在研究的對象上都還有一定的限制。這就是北京核磁共振中心實驗室“慢”的藝術——測定過程最繁瑣、最費時,但也最少“瓶頸”。

  迄今還沒有一個最優的方法,這就是基礎科研的迷人之處。

  記者在實驗室看到核磁共振的一套譜儀,主要由磁體、控制臺和電腦終端連接而成。

  磁體是一米多高的圓柱形容器。根據研究的具體課題而制備的蛋白分子樣本,被放入磁體頂部的入口,通過一系列的脈沖程序,測定與結構解析相關的數據,利用這些數據來計算蛋白質的三維空間結構。

  按照結構生物學的理解,分子在不同的環境下,比如不同的溫度和壓力下,內部的結構會有所不同,而同樣一種分子,在正常和病態或者變異狀態的結構也會有所不同。這樣,某個課題中的研究,除了通過核磁共振技術對于分子結構進行靜態的結構和構成的描述和分析之外,更要對分子在不同的環境下,其結構和構成的動態變化規律進行研究,還要將正常的蛋白分子和病態或變異的分子,在結構和構成上的變化規律和不同找出來,并且要研究分子間的相互作用規律。

  實驗室的3臺核磁共振儀各有所長,800M的場強高,分辯率好,500M的加有低溫探頭,靈敏度高,這次新買的600M的則有寬帶探頭,能夠探測不同溫度下原子核的信號。

  北京核磁共振中心一個典型的課題便是SARS蛋白分子的研究。SARS蛋白分子結構是怎樣的,主鏈和側鏈的動力學性質是怎樣的,它們和蛋白功能的關系是怎樣的。這是該中心關心的問題。

  分子結構的描述和規律的研究,只是生物研究和基因研究中的基礎研究部分,這些基礎研究的成果,將是下一步應用研究,比如醫藥、生物科學研究的基礎。

  “基礎科學的研究不可能直接產生經濟消息,需要沉得住氣、有耐心,花時間才能看出效果”,夏斌認為,對于一個定位于基礎研究的實驗室來說,兩年時間還只能說是剛剛開始起步,根本沒有到了可以談成績的時候。”

  美國咖啡與中國情懷

  像夏斌與金長文這等學術地位的“結構生物學專家”,中國有多少個?“不超過20名。”這是一位結構生物學家的結論。

  在國內結構基因組學研究隊伍中,有由施蘊渝院士牽頭包括中國科學技術大學、北京生物物理研究所、上海生物化學與細胞研究所、上海第二醫科大學瑞金醫院的造血干細胞/組細胞及血液系統疾病相關蛋白的結構基因組學研究組;由饒子和教授領導的以腫瘤相關蛋白為目標的清華大學和北京大學結構基因組學研究組;從事方法學研究的有兩個課題組:范海福院士領導的中國科學院北京物理所研究組主要從事蛋白質晶體結構測定的相位問題;冼鼎昌院士領導的中國科學院北京高能物理研究所課題組主要從事針對蛋白質晶體結構測定數據收集的同步輻射光源實驗平臺。這些研究組分別受到中國科學院、中國自然科學基金委和科技部“863”項目的資助,已進行了近兩年的前期預研性工作。

  中國的結構生物學與諾貝爾獎有多遠?夏斌的回答是:不知道有多遠。但有可能。

  采訪中,記者見到了“實驗室生活”獨特的風景:中午,趁著去食堂用餐的學生們還沒有回來,金長文步上3樓辦公室,爭分奪秒開始了他的咖啡時間。

  在美國生活了6年的金長文對自己泡咖啡的技術一直頗為自得,他特別挑剔咖啡的香味,每次回美國探親總要帶回大把的咖啡豆。點上一根煙,沉醉在新鮮出爐的哥倫比亞咖啡香中,實驗室到了一天中最放松的時候。

  1996年,金長文開始在美國依利諾伊大學進行博士后研究,2000年轉入美國克拉克大學做研究,主要研究方向包括結構生物學、生物大分子動力學和核磁共振方法學研究。在離開國內之前,擁有北大物理學博士的金長文是中科院空間中心的副研究員。

  夏斌則在1997年獲得美國Wisconsin-Madison大學生物學博士學位,畢業后在美國The Scripps Research Institute從事博士后研究,目前主要的研究領域是蛋白質結構與功能關系的核磁共振譜學、蛋白質的結構基因組學和疾病代謝組學。

  2001年,北京大學爭取到了建立核磁共振中心實驗室的項目之后,便在全球范圍內進行實驗室首席科學家的招聘,夏斌和金長文受聘為該實驗室的首席科學家,并成為教育部“長江學者獎勵計劃”的特聘教授,兩人還兼任北大化學與分子工程學院物理化學專業和生命科學學院生物化學與分子生物學專業北大的博士生導師。

  2001年回國之后,夏斌和金長文開始全面籌備實驗室的建設。改建房子、搭工作間和實驗間,招聘工作人員,培養研究生,儀器的購買和運行,項目和課題的申請等,1年以后,實驗室才正式掛牌,2年之后的今天,實驗室已經有20多個課題,20多名工作人員,包括2名博士后和其他碩博連讀的研究生們。

  一個成功的基礎科研實驗室的概念是什么?除了讓實驗室的機器和設備運轉起來,做出一些項目和課題研究之外,還要培養出一支在物理化學和生物化學和分子領域中有基礎的科研人員隊伍,包括博士后、博士。為此,實驗室的高級研究人員,均在全球范圍內進行招聘,而且,對人員的聘用,徹底打破中國傳統的研究人員終身制制度。

  來自法國的Even便是通過這種方式來到了實驗室。留著小辮子的Even對結構基因組學表現癡迷,“當面對一種新的分子結構時,我就特別想搞清楚到底是什么原因導致了這種結構的產生,這種結構運動的規律是怎樣的,還將在怎樣的環境中發生新的作用,就像一個偵探面對棘手的案件,總要查個水落石出才痛快”,擁有生物學博士學位的Even之前在法國科學院做博士研究。

  “既然回來了,就是要踏踏實實地做事情,要不我們就不會回來了”,回國這幾年,夏斌和金長文提出了一個“三不原則”——不出席學術會議,不在媒體曝光,不搞商業化研究。

  但這種新式的科研創新制度的推進并不是暢通無阻,兩位科學家坦承,來自工作之外的各種無形壓力,是讓他們感覺最為郁悶的。

  “所以我們才需要埋頭苦干,少說多做”,金長文說。不到45分鐘的聊天中,除了灌下幾大杯咖啡,他抽了6支煙。

  北京核磁共振中心研究課題

  1.2001年1月-2003年12月

  國家高技術研究發展計劃(863計劃)課題(2001AA233011):“結構基因組學和蛋白質組學研究”。

  2. 2002年1月-2005年12月

  國家高技術研究發展計劃(863計劃)重大專項(2002BA711A12):“人類重大疾病蛋白質結構與功能研究課題”。

  3.2002年1月-2005年12月

  國家杰出青年基金(30125009)。

  4.2002年1月-2005年12月

  國家杰出青年基金(30325010)。

  5.2004年1月-2004年12月。

  國家科技部973 SARS防治基礎研究專項(2003CB514104) “SARS病毒非結構蛋白的結構與功能研究”。


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